西汉宣帝第二年（公元前六十八年）派侍郎郑吉屯田渠黎（今新疆尉黎一带），与匈奴争夺东师，使护卫鄯善以西“南道”诸国安全，至神爵二年（前六十年），匈奴逐日归降汉朝，郑吉派兵迎之，宣帝又命郑吉监护车师西北方（北道）各国的安全，因总领两道，遂号都护，此后“都护”就成为西汉派驻西域的最高长官的正式官名，西域都护官秩二千石，相当内地郡守，其下设副校尉、丞、司马等属吏，西域都护的设置，保证了丝绸之路的畅通，加强了民族间的团结和经济文化交流，标志西域正式归属中央政权，同时，因其在当地实行屯田政策，也在一定程度上促进了西域农业生产的发展。
王莽时期撤除，东汉或设或撤，安帝永初元年（一零七年）撤除。
西汉时期，今甘肃玉门关、阳关以西，即今新疆以及更远的地方，统称为西域，这是广义的西域，狭义的西域，仅指今新疆天山南北，即玉门关、阳关以西，巴尔喀什湖和葱岭以东，准噶尔沙漠以南，西藏高原以北的地区，西汉初，这里有三十六个小国，后又分为五十余国。
西域诸国以天山为界，分为南北两部，绝大部分分布在天山以南的塔里木盆地周边，塔里木盆地南缘有且末、小宛、精绝、扞弥、于阗、皮山、莎车等国，被称为“南道诸国”，在盆地的北缘有危须、焉耆、尉犁、乌垒、龟兹、姑墨、温宿、尉头、疏勒等国，被称为“北道诸国”，在盆地西南、葱岭一带有蒲犁、无雷等国，在盆地的东端有楼兰，后称鄯善。
这些国家语言不一，习俗各异，互不统属，人口少则几百，多则数万，一般为几千人到两三万人，龟兹人口最多，才八万人，它们多以城郭为中心，居民多从事农牧业，少数国家逐水草而居，单纯从事畜牧业，以畜产品等与邻国交换粮食等农产品，有些国家生产力水平有相当发展，已经掌握了冶铁技术，楼兰人就懂得制造铁兵器。
天山以北，巴尔喀什湖以南的准噶尔盆地，是一个游牧区域，盆地西部的伊犁河流域，原来
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