于阗、焉耆、疏勒是西域三大强国。
西汉末年，王莽篡位，中原骚乱，匈奴乘机统治西域，各族人民不堪敛税重苛的虐待，向东汉武帝请求三次，十八国国王以送儿子到洛阳学习当人质真诚誓言，要求内属中原，刘秀在立足未稳之时，十分不情愿的将西域都护府迁往龟兹乾城（今新和县境内）。
西汉时，都护为加于其他官号上的职称，多以骑都尉领其职，秩比二千石，东汉时为单任官职，武帝、昭帝时常在渠犁、轮台屯田，置使者校尉领护，以供应往来使者，宣帝地节二年，遣侍郎郑吉屯田渠犁，与匈奴争车师，有功，迁卫司马，使护鄯善以西“南道”诸国，至神爵二年，匈奴日逐王降汉，使郑吉发兵迎之，“北道”亦通，遂以郑吉为骑都尉，兼护车师以西“北道”诸国，因总领南北两道，故号都护，都护之置始于此，西汉时，都护治乌垒城（今新疆轮台东北），与渠犁田官相近，屯田都尉属都护，都护开幕府，属官有副校尉，秩比二千石，丞一人，司马、侯、千人各两人，都护职在统领大宛（今俄罗斯费尔干纳盆地）及其以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河流域）、康居（今锡尔河中游地带）等行国，颁行朝廷号令，诸国有乱，得发兵征讨，乌孙与汉结姻，故尤亲倚都护，自郑吉至王莽时，连置都护不绝，前后凡十八人，姓名见于史册的有十人，宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇，至新莽末，西域乱，李崇没于龟兹，遂罢都护，东汉光武帝建武二十一年，西域十八国请复置都护，光武帝不许，明帝永平十七年，始以陈睦为都护，次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护，和帝永元三年，将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详），十四年，班超还洛阳，继任者有任尚、段禧，安帝永初元年，西域乱，征禧还，自此不复置都护，至延光二年，以班勇（班超之子）为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。
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